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Proyecto en desarrollo que tiene como objetivo crear una herramienta única acerca de medicamentos utilizados en Medicina de Urgencia, dando todas las respuestas sobre sus indicaciones, dosis, preparaciones, revisiones actualizadas de literatura y más.

El contenido incluirá:

  • Agentes de inducción y Bloqueo neuromuscular

  • Sedoanalgesia procedimental / Manejo del dolor

  • Corticoesteroides en el Servicio de Urgencia

  • Reversión de anticoagulación

  • Terapia fibrinolítica

  • Productos biológicos e inmunización en el Servicio de Urgencia

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Cristóbal Sáa, MD
Emergency Medicine
Santiago, Chile

Novedades!: 17/07/21 se añade fentolamina (tratamiento de extravasación de vasopresores)

CONTENIDO MEDULAR SOBRE FÁRMACOS DE PACIENTE CRÍTICO

AVANCE · Vasopresores y tratamiento de extravasación

Norepinefrina
ej. Levophed®
Ampollas 4mg/4ml

Resumen Ejecutivo en Medicina de Urgencia

Utilizado para soporte hemodinámico frecuentemente como vasopresor de primera línea con la excepción de anafilaxia y cuidados post paro cardiorespiratorio. Se debe considerar su uso en combinación con inodilatadores en shock cardiogénico.

Dosis 0.01-0.3 ug/kg/min. Generalmente se inicia a 0.05 ug/kg/min.

Mecanismo de acción y uso

La norepinefrina (NE) es una catecolamina simpaticomimética endógena (actúa como hormona y neurotransmisor). Tiene actividad adrenérgica alfa-1 y beta-1, causando vasocontricción arterial (alfa-1), aumento de frecuencia cardíaca (beta-1) y aumento de contractilidad (beta-1), de modo que incrementa la presión arterial sistémica y flujo sanguíneo coronario. Clínicamente los efectos alfa son mayores que los beta. En suma, tiene efecto inoconstrictor, y también moviliza el volumen venoso no estresado.

Los siguientes escenarios clínicos incluyen la NE para el soporte hemodinámico:

  • Shock: principalmente shock distributivo (ej. Shock séptico y neurogénico).

    • Shock séptico: universalmente aceptado como vasopresor de primera línea (1,3,5), su administración precoz se relaciona con aumento de sobrevida (3), y es menos arritmogénico que la dopamina (4).

    • Shock cardiogénico: la NE es comúnmente utilizada en combinación con inodilatadores, (ej. Dubutamina + NE, milrinona + NE), principalmente para mitigar el efecto vasodilatador del efecto Beta-2 de esos medicamentos. La NE está asociada a mejor sobrevida a 28 días si se compara con dopamina en el shock cardiogénico (4).

    • Shock anafiláctico: la NE o vasopresina son frecuentemente usados en combinación con la infusión de epinefrina en hipotensión refractaria secundaria a anafilaxia (1).

  • Cuidados post paro cardiorespiratorio: utilizado como vasopresor de segunda línea en combinación con infusión de epinefrina.

  • Sedación profunda: comúnmente utilizado para aumentar resistencia vascular periférica atenuada por efectos simpaticolíticos y parasimpaticomiméticos de agentes sedantes y opioides.

Indicaciones

  • Etiquetado por FDA

  • Hipotensión severa refractaria a reposición de volumen

*Probado por FDA en 1982 (6)

  • No etiquetado por FDA
    Considerar que la única aprobación por FDA para NE es para una indicación genérica e inespecífica, podría incluir todas las siguientes condiciones, pero esto no está declarado formalmente por el fabricante ni las autoridades sanitarias (7).

  • Shock séptico y otros shock de tipo distributivo

  • Shock cardiogénico

  • Cuidados post paro cardiorespiratorio

Dosis adulto

0.01-3 ug/kg/min.

Dosis inicial en shock 0.05-0.1ug/kg/min.

Shock refractario en dosis 1-3 ug/kg/min generalmente se usa en combinación con otros fármacos vasoactivos o inótropos.


Dosis pediátrica

0.05-2ug/kg/min.

En shock refractario podrían requerirse dosis mayores. En general dosificación similar que en adultos.

Ajustes renales, hepáticos y otros

No se requieren ajustes

Formulación y marcas comerciales

  • Levophed® (US, Canada, Australia, UK, Chile) 4mg/4ml, IV use
    Adine
    ® (Chile) 4mg/4ml, IV use

  • Pridam® (Latin-America) 4mg/4ml, IV use

  • Arterenol®, Tartrato®, Norages®, Noradrenaline® (Europe), etc.

Contraindicaciones, Efectos Adversos, Advertencias e Interacciones farmacológicas mayores

  • Contraindicaciones

Sin contraindicaciones.


  • Efectos adversos

  • Cardiovasculares: bradicardia refleja. Hipertensión y emergencias hipertensivas subsecuentes podrían ocurrir en especial en dosis supraóptimas.

  • Complicaciones por extravasación: gangrena periférica puede ocurrir pero es raro, <1%. En caso de extravasación, la infiltración local con fentolamina está indicada.

La administración por acceso venoso central es la vía de elección, pero su uso por vía periférica es razonablemente seguro cuando se toman las medidas precautorias adecuadas (1, 2). Considerar uso de venas de calibre mayor, en especial vena antecubital, y con vías venosas de al menos 20G de calibre.

Tratamiento de emergencia para la extravasación (7)

  • Para prevenir necrosis en el área de extravasación, se debe infiltrar el área isquémica lo antes posible, usando una jeringa con aguja fina subcutánea con 5 a 10mg de fentolamina mesilato en 10 a 15ml de NaCl al 0.9% en adultos.

  • El bloqueo simpaticomimético con fentolamina produce hiperemia local inmediata si la zona es infiltrada dentro de 12 horas.

  • Advertencias y consideraciones fisiopatológicas

  • Hipovolemia: evaluar estado de volemia antes de iniciar tratamiento con norepinefrina; pacientes hipovolémicos pueden presentar vasoconstricción periférica y visceral severa, con disminución de perfusión renal, esplácnica o de extremiadades.

  • Hipoxia/hipercarbia: individuos con hipoxia o hipercarbia severas tienen mayor riesgo de presentar arritmias ventriculares (taquicardia ventricular o fibrilación ventricular) al usarse norepinefrina

  • Discontinuación brusca: es importante reducir gradualmente la velocidad de infusión antes de suspenderla, de otra forma se puede producir hipotensión severa. Se debe evaluar el volumen intravascular durante este proceso.

  • Interacciones farmacológicas mayores
    El contenido mostrado a continuación incluye las interacciones más relevantes para el trabajo en el servicio de urgencia. Se debe chequear dirigidamente otras interacciones en específico de ser necesario.

  • Podrían aumentar efecto simpaticomimético

  • Simpaticomiméticos (vasopresina, adrenalina, ergotaminas, derivados de anfetaminas, cocaína, etc)

  • Inhibidores de Monoamina Oxidasa

  • Inhibidores de recaptación de serotonina / noradrenalina

  • Antidepresivos tricíclicos

  • Productos que contienen canabinoides

  • Podrían aumentar efecto arritmogénico de la norepinefrina

  • Gases anestésicos inhalados (isofluorano, sevofluorano, desfluorano, etc)

  • Podrían disminuir efecto vasoconstrictor

    • Bloqueadores alfa-1

    • Clozapina

    • Espironolactona

Embarazo y lactancia

Categoría de riesgo en embarazo (FDA): no clasificada al ser una molécula endógena. Atraviesa la barrera fetoplacentaria y podría afectar el feto. Para el manejo del shock en general no existe una preferencia en drogas vasopresoras que se base en el embarazo y riesgo fetal.

Lactancia: no se puede descartar riesgo al lactante. Analizar riesgo/beneficio en mantener la lactancia durante cuidados críticos cuando también otras drogas están siendo administradas.

Farmacología

  • Inicio de acción: muy rápida en actuar, en general en menos de un minuto de iniciada la infusión de norepinefrina.

  • Tiempo a pico plasmático: estado de equilibrio en 5 minutos.

  • Duración: 1-2 minutos.

  • Tiempo vida media de eliminación: promedio 2.4 minutos.

  • Unión a proteínas: 25% principalmente a albúmina.

  • Metabolismo: vía catecol-o-metiltransferasa y monoamina oxidasa.

  • Excreción: en orina como metabolitos inactivos, pequeñas cantidades como molécula intacta.

Referencias

  1. Ellender TJ, Skinner JC. The use of vasopressors and inotropes in the emergency medical treatment of shock. Emerg Med Clin North Am 2008.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18655944/

  2. Tian DH et al. Safety of Peripheral Administration of Vasopressor Medications: A Systematic Review. Emergency Medicine of Australasia 2019.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31698544/

  3. Bai X, Yu W, Ji W. Early versus delayed administration of norepinephrine in patients with septic shock. Critical Care 2014.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4194405/

  1. De Backer D, et al. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. SOAP II Trial, The New England Journal of Medicine 2010.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20200382/

  2. Stratton L, Berlin DA, Arbo JE. Vasopressors and Inotropes in Sepsis. Emerg Med Clin North Am 2017.
    https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S073386271630075X?via%3Dihub

  3. FDA, Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, Product Details for NDA 007513, Levophed; Norepinephrine Bitartrate. Visited in June 2021.
    https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/results_product.cfm?Appl_Type=N&Appl_No=007513#18738

  4. NIH-NLM (National Institues of Health National Library of Medicine). DailyMed. Label: Levophed - norepinephrine bitartrate injection, solution, concentrate. Updated in novembre 2020. Visited in June 2021.
    https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c4de72a8-2a75-4984-ce90-e4870226dc12


Fentolamina
ej. Rogitine®
Ampollas
10mg/ml, Polvo liofilizado 5mg

Resumen Ejecutivo en Medicina de Urgencia

Vasodilatador utilizado para prevenir necrosis tisular secundario a extravasación de catecolaminas (norepinefrina, epinefrina, dopamina, etc.)

Dosis en adultos 5-10mg diluidos en 10-20ml de NaCl 0.9% subcutáneo, administrar inmediatamente después de extravasación (dentro de 12 horas).

Disponible en EEUU, stock limitado en Canadá, no disponible en Chile.

Mecanismo de acción y uso

Alfa bloqueador no selectivo (alfa-1 y alfa-2), potente y de corta duración. El bloqueo alfa-1 produce vasodilatación y disminución de resistencia vascular periférica, el bloqueo alfa-2 produce estimulación cardiaca secundario a liberación aumentada de norepinefrina de terminaciones simpáticas, con efectos inótropos y cronótropos positivos.

La fentolamina es usada para prevenir necrosis tisular por extravasación de norepinefrina y otros agonistas alfa-1 (1, 3), en estudios retrospectivos se ha asociado a buenos resultados (4, 5). También se indica para el diagnóstico de feocromocitoma y para prevenir y tratar crisis hipertensivas asociadas a feocromocitoma (1).

Indicaciones

Etiquetados por FDA

  • Prevención y tratamiento de necrosis tisular por extravasación de norepinefrina*

*Aprobada por FDA en 1998 (2)

Otras indicaciones etiquetadas o no por FDA

  • No son relevantes a la medicina de urgencia


Dosis adulto

  • Infiltración en sitio de extravasación

    • 5 a 10mg en 10ml de NaCl 0.9%, subcutáneo en área de extravasación, usar dentro de 12 horas del evento. Hiperemia y calor local en el sitio de extravasación son signos de tratamiento efectivo.

Dosis pediátrica

  • Infiltración en sitio de extravasación

    • Lactantes, niños y adolescentes: infiltrar área con 1 a 5ml (en 5 dosis divididas) de solución 0.5-1mg/ml (preparada diluyendo 5 a 10mg en 10ml de NaCl 0.9%). Infiltrar dentro de 12 horas de la extravasación. No exceder 0.1-0.2mg/kg o 5mg en total.

    • Neonatos: infiltrar área con 1ml de solución preparada diluyendo 2.5 a 5mg en 10ml de NaCl 0.9%. Dar en 5 dosis divididas alrededor del sitio de extravasación, dentro de 12 horas del evento. No exceder 0.1mg/kg o 2.5mg en total.

Ajustes renal, hepático y otros

No aplica.

Formulación y nombres comerciales:

  • Phentolamine mesylate (US): 5mg, polvo liofilizado

  • Rogitine® (Canada): 10mg/1ml, ampolla

  • No comercializado en Chile

Contraindicaciones, efectos adversos, advertencias, interacciones farmacológicas mayores

Los efectos adversos están relacionados principalmente a la administración endovenosa de la fentolamina. La administración subcutánea para extravasación tiene la intención de producir efectos locales y no sistémicos. Los siguientes ítems están relacionados al uso endovenoso.

  • Contraindicaciones: hipersensibilidad a la droga o componentes relacionados, enfermedad coronaria aguda o crónica.

  • Efectos adversos: hipotensión, taquicardia, disrritmias.

  • Advertencias: infarto al miocardio y espamos cerebrovasculares están asociados con episodios de hipotensión severa.

  • Interacciones farmacológicas mayores: aumenta el efecto de otros alfa-bloqueadores (urapidil) y disminuye efecto de agonistas alfa. Precaución cuando se combina con otros antihipertensivos o vasodilatadores.

Embarazo y Lactancia

Considerar que uso subcutáneo está dirigido a causar efectos locales y no sistéimcos.

Factor de Riesgo en Embarazo (FDA): C.

Lactancia: se desconoce si se excreta en leche materna.

Farmacología

Bloqueo alfa-adrenérgico de acción relativamente corta. También tiene efecto directo inótropo y cronótropo positivo, pero con menor relevancia. La farmacocinética es en gran parte desconocida.

Inicio de acción: 1-2 min IV, 15-20 min IM.

Vida media de eliminación: 19 min IV.

TIempo pico en plasma: desconocido.

Referencias

  1. NIH-NLM (National Institutes of Health National Library of Medicine). DailyMed. Label: Phentolamine mesylate injection, powder, for solution. Updated in december 2018. Visited in July 2021.
    https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ed6c506c-5535-4b7c-ae1a-d63f09d796c9

  1. FDA (United States Food and Drug Administration), CDER (Center for Drug Evaluation and Research), Application Number 40235, Phentolamine Mesylate for Injection USP 5mg/vial, Bedford Laboratories, march 1998. Visited in July 2021.
    https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/anda/98/40235ap.pdf

  1. Lewis T, Merchan C, Altshuler D, Papadopoulos J. Safety of the Peripheral Administration of Vasopressor Agents. J Intensive Care Med 2019.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28073314/

  1. Cardenas-Garcia J, Schaub KF, Belchikov YG, Narasimhan M, Koenig SJ, Mayo PH. Safety of peripheral intravenous administration of vasoactive medication. J Hosp Med 2015.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26014852/

  1. Pancaro C, Shah N, Pasma W, et al. Risk of Major Complications After Perioperative Norepinephrine Infusion Through Peripheral Intravenous Lines in a Multicenter Study. Anesth Analg 2020.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32925324/

AVANCE · Fibrinolíticos

Tenecteplasa (TNK)
ej. Metalyse®
50mg polvo liofilizado

Síndrome Coronario Agudo con elevación de ST (<12 horas)

Aprobado por FDA (1990)

Estudios: 2003 ASSENT-2 Trial

Dosis:

<60 kg 30 mg

60 - 69 kg 35mg

70 - 79 kg 40 mg

80 - 89 kg 45 mg

≥90 kg 50 mg

Tromboembolismo Pulmonar

No aprobado aún por FDA (revisado en junio 2021)

Dosis:

60 kg 30 mg

60 - 69 kg 35 mg

70 - 79 kg 40 mg

80 - 89 kg 45 mg

≥90 kg 50 mg

Accidente Cerebrovascular Isquémico (<4.5hrs)

No aprobado aún por FDA (revisado en junio 2021)

Estudios: 2018 EXTEND-IA TNK + part 2 2020

Dosis:
- 0.25mg/kg bolus (max 25mg)

Alteplasa (tPA)
ej. Activase®
50mg polvo liofilizado

Síndrome Coronario Agudo con elevación de ST (<12 horas)

Aprobado por FDA (2000)

Estudios: 1993 GUSTO trial.

Dosis, esquema acelerado:

≤67kg: 15mg 1-2 min + 0.75mg/kg 30 min

(max 50mg) + 0.5mg/kg 60min (max 35mg).

>67kg (100 mg in 1.5 hr): 15 mg in 1-2 min + 50 mg in 30 min + 35 mg in 60 min.

Tromboembolismo Pulmonar

Aprobado por FDA sólo para alto riesgo, pero paro cardiorrespiratorio (PCR) no está incluido.

Estudios: 2014 Metaanálisis, JAMA.

Dosis según riesgo:

- Intermedio: 50mg in 2hrs

- Alto: 100mg in 2 hrs

- PCR: 50mg in 2 min

+ 50mg si no hay retorno a circulación espontánea en 15 min

Accidente Cerebrovascular Isquémico (<4.5 horas)

Aprobado por FDA para <3 horas (1996). Universalmente aceptado su uso para <4.5 horas.

Estudios: 2008 ECASS III Trial.

Dosis (dosis total 0.9mg/kg (max 90mg))

<100kg 0.09mg/kg 1 min + 0.81mg/kg 60min

>100kg 9mg 1min + 81mg 60min

AVANCE · Agentes Biológicos e Inmunización

Inmunoglobulina Tetánica (humana)
Ej. HyperTET® (USA), Ingantet® (Chile)
250 Uni
dades jeringas prellenadas

Resumen Ejecutivo en Medicina de Urgencia

Indicada para tratamiento y profilaxis del tétanos (en individuos sin esquema de vacunación antitetánica o que es desconocido, y que sufren herida contaminada o en riesgo de tétanos).

  • Dosis en tratamiento de Tétanos: 500 unidades IM, con parte de la dosis infiltrada cerca de la herida fuente. Puede utilizarse hasta 6000 unidades IM.

  • Dosis en profilaxis de Tétanos: 250 unidades IM por una vez.

Mecanismo de acción y uso

La Inmunoglobulina Tetánica (IGT) consiste en anticuerpos extraídos de donantes humanos sanos para la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad del tétanos. Provee inmunidad pasiva contra el tétanos neutralizando las toxinas libres producidas por la bacteria Clostridium tetani (toxina tetánica o tetanospasmina). Aumenta la sobrevida y es considerado un tratamiento estándar hace más de 50 años.

Indicaciones

  • Enfermedad de tétanos: siempre administrar IGT.

  • Profilaxis de tétanos: administrar IGT en cualquier herida contaminada o con alto riesgo de tétanos en individuos con <3 dosis de vacunación antitetánica o historia desconocida de vacunación.

Esquema actualizado de profilaxis de tétanos:

  • Desconocida o <3 dosis previas

    • Herida contaminada, alto riesgo de tétanos*:

      • Dar toxoide de tétanos y diftera (Td)

      • Dar Imunoglobulina Tetánica (IGT)

    • Limpia, bajo riesgo de tétanos:

      • Dar toxoide de tétanos y difteria (Td), sin IGT

  • 3 o más dosis previas

    • Contaminada, alto riesgo de tétanos*:

      • Dar Td sólo si >5 años desde último refuerzo de Td, sin IGT

    • Limpia, bajo riesgo de tétanos:

      • Dar Td sólo si >10 años desde último refuerzo con Td, sin IGT

*Herida con alto riesgo de tétanos: >6 horas, >1cm profundidad, alto riesgo de contaminación según mecanismo de la herida (proyectiles, aplastamiento, quemaduras, congelamiento, heridas relacionadas con la agricultura), presencia de tejido devitalizado, o contaminantes (tierra, saliva, etc).

Dosis adultos

  • Profilaxis de Tétanos: 250 Unidades IM*.

*Aprobado por FDA en 1957

  • Tratamiento de Tétanos: La dosis recomendada actualmente es de 500 Unidades IM con parte de la dosis infiltrada alrededor de la herida fuente. (CDC 2020). La dosis clásica sugerida de 3000-6000 Unidades IM, con parte de la dosis infiltrada alrededor de la herida fuente, se desprende de datos limitados a estudios de 1960-1980 (3; Nation 1965). El rótulo actualizado al 2020 de HyperTET® para casos activos de tétanos refiere que "la dosis debe ajustarse acorde a la severidad de la infección".

Dosis pediátrica

  • Profilaxis de tétanos:

<7 años: 4U/kg

>7 años: 250 U IM

  • Tratamiento de Tétanos: datos muy limitados. Se recomienda 500 U IM (1; CDC 2020)

Ajuste renal, hepático, geriátrico y otros

No requiere ajustes.

Formulación:

  • EEUU - HyperTET®: 250 unidades/mL (1ml), inyectable, sólo administración intramuscular.

  • Chile - Ingantet®: 250 unidades/mL (1ml), inyectable, sólo administración intramuscular.

Contraindicaciones, Efectos Adversos, Advertencias, e Interacciones farmacológicas mayores:

  • Contraindicaciones
    Tener precaución en individuos que han experimentado reacciones alérgicas a otros productos que contienen inmunoglobulinas.

  • Efectos adversos
    Frecuencia no establecida:
    Aumento de temperatura corporal.
    Dolor, malestar en sitio de inyección.

<1%, postmarketing, y/o casos reportados
Shock anafiláctico, angioedema, síndrome nefrótico.

  • Advertencias
    Al ser un producto derivado de plasma humano, potencialmente podría contener agentes infecciosos transmisibles. El tamizaje de donantes, también el testeo y/o inactivación o remoción de ciertos virus reduce el riesgo. La sospecha de que este producto fue la fuente de infección a una de estas enfermedades debe ser reportada al fabricante y a la autoridad local competente.

  • Interacciones farmacológicas mayores
    Precaución sobre la administración de vacunas con agentes vivos: adenovirus tipo 4 y 7, BCG, sarampión, trivírica (sarampión-paperas-rubeola), sarampión-paperas-rubeola-varicela, varicela virus, rubeola, viruela. La inmunoglobulina tetánica podría disminuir su efecto. Separar todas por al menos 3 meses (4; NIH 2020).

Embarazo y lactancia

  • Categoría de Riesgo en Embarazo (FDA): Categoría C

No se han realizado estudios reproductivos en animales ni en embarazos en humanos. La CDC recomienda que la IGT y Td son parte estándar del manejo de heridas para prevenir y tratar tétanos en las mujeres embarazadas.

  • Lactancia: muy bajo riesgo, seguro, riesgo mínimo para la lactancia y el lactante. El traspaso de inmunoglobulina a la leche materna podría favorecer la inmunidad pasiva en el lactante.

Farmacología

  • Vida media de eliminación: individuos con niveles normales de IgG: ~23 días

  • Tiempo pico plasmático: IM: ~2 days

Referencias

  1. CDC (Centers for Disease Control and Prevention), Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Tejpratap S.P. Tiwari, MD; Pedro L. Moro, MD, MPH; and Anna M. Acosta, MD. Chapter 21: Tetanus. Updated December 2020. Visited in June 2021.
    https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/tetanus.html#medical

  2. Yen LMM, Thwaites CLU. Tetanus. Lancet. 2019 Apr 20;393(10181):1657-68. doi:10.1016/S0140-6736(18)33131-3.
    https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)33131-3/fulltext#articleInformation

  3. Nation NS, Pierce NF, Adler SJ, Chinnock RF, Wehrle PF: Tetanus: the use of human hyperimmune globulin in treatment. Calif Med 1963; 98: pp. 305-307.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1575749/

  1. NIH-NLM (National Institutes of Health - National Library of Medicine). DailyMed. Label: HyperTET® Tetanus Immune Globuline - human injection, updated December 2020.
    https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=393fa198-7e07-4162-bd0a-9d873f1544a9&version=17

  2. WHO/UNICEF. Breastfeeding and Maternal Medication Recommendations for Drugs in the Eleventh WHO Model List of Essential Drugs. Department of Child and Adolescent Health and Development (WHO/UNICEF) 2002.
    http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/62435/55732.pdf;jsessionid=6A78FBE9088BBFA2D9F8B66066747332?sequence=1

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