(Enero 2023)

El levetiracetam (LEV) es un fármaco antiepiléptico (FAE) de segunda generación que ha ganado popularidad en emergencias para el tratamiento del status epiléptico (SE) (en conjunto con benzodiazepinas, usualmente lorazepam IV o midazolam IM)(5, 3);

• Modula la actividad neuronal a través del GABA y los canales de calcio dependientes de alto voltaje, mediante mecanismos moleculares desconocidos (2).

• En niños y adultos, comparado con otros FAE, el LEV tiene eficacia semejante  para tratar el SE, con un excelente perfil de seguridad (la mayoría de los estudios lo comparan con fenitoína)(1, 6, 8, 9, 10, 13, 14).

• EMDrugs está actualmente revisando evidencia en relación con el uso del LEV para profilaxis de convulsiones en el traumatismo encefalocraneano y la hemorragia subaracnoidea.

Dosis adulto para status epiléptico (5, 8)

Dosis de carga 60mg/kg IV (máx 4,500mg) en 15 minutos.

• Dosis de mantención 1gr cada 12 horas IV o VO (máx 3 gr/día)

Dosis adulto para status epiléptico (5, 8)

Dosis de carga 60mg/kg IV (máx 4,500mg) en 15 minutos.

• Dosis de mantención 1gr cada 12 horas IV o VO (máx 3 gr/día)

Dosis pediátrica para status epiléptico (8, 9, 10)

Dosis de carga de 40-60 mg/kg IV (máx 4,500mg) en 15 minutos

• Dosis de mantención de 20mg/kg/día dividido  cada 12 horas IV o VO, iniciado 12 horas después de la dosis de carga.

• Etiquetadas por la US-FDA (15)

  • Crisis convulsiva parcial 

  • Crisis convulsiva mioclónica en paciente con epilepsia mioclónica juvenil 

  • Crisis convulsiva tónico-clónica generalizada

• No etiquetadas por FDA

  • Status epiléptico

  • Hemorragia subaracnoidea (profilaxis a corto plazo de convulsiones)

  • Traumatismo encéfalo craneano complicado (profilaxis a corto plazo de convulsiones)

• Existe gran experiencia clínica del LEV en adultos y niños, con un perfil farmacocinético simple (1, 14): 

  • No se une a proteínas

  • Sin interacciones significativas ni potenciales

  • Sin metabolismo hepático

  • Cinética lineal y sin metabolitos activos

• La elección de un FAE sigue basándose en una base individual pero el levetiracetam usualmente se elige para inicio en el servicio de urgencias porque tiene escasos efectos adversos y por la ausencia de contraindicaciones (15), en contraste con: 

• Acido Valproico  y su riesgo fetal con su consiguiente contraindicación en el embarazo (Categoría de riesgo US-FDA D)(7), y black box warning de pancreatitis y hepatitis severa (11).

• Fenitoína  se asocia con eventos cardiovasculares graves, observado con mayor frecuencia en infusiones rápidas. Se cree que pueden ser causados por los efectos del bloqueo de canales de sodio. La fenitoína también tiene varias interacciones medicamentosas (12). Estos eventos son menos frecuentes con la pro-droga fosfenitoína, la cual puede administrarse a mayor velocidad.

• Contraindicaciones (15)
  Sin contraindicaciones más allá de la hipersensibilidad conocida, alergia o anafilaxia al LEV (15).

• Advertencias y efectos adversos significativos (15) 

  • El efecto adverso más frecuente que lleva a la discontinuación de la terapia son la somnolencia (11-15%) y fatiga (10-11%).

  • Dificultades de coordinación: monitorear ataxia (3%), marcha anormal, descoordinación.

  • Se han observado anormalidades conductuales incluyendo síntomas psicóticos , ideación suicida (1%), irritabilidad, depresión (2-5%) y conducta agresiva; monitorear síntomas y signos psiquiátricos.

  • En pacientes con uso prolongado de LEV, la suspensión abrupta puede provocar convulsiones.

• Interacciones medicamentosas (15)

  • Datos in vitro de interacciones metabólicas indican que es improbable que el levetiracetam produzca o sea sujeto de interacciones farmacocinéticas. El levetiracetam y su metabolito más importante en concentraciones sobre los niveles de Cmax alcanzados dentro de las dosis en rango terapéutico no son ni inhibidores ni son sustratos de alta afinidad por las isoformas de citocromo P450, hidroxilasa epóxido o enzimas de glucuronidación UDP (15).

  • Monitorear el uso concomitante de otros depresores del sistema nervioso central, dado que se cree que podría producir sobresedación en el usuario de LEV. 

La larga experiencia con levetiracetam en mujeres embarazadas no ha identificado mayor riesgo  de aborto o defectos congénitos asociados a la droga, basado en la literatura publicada, la que incluye informaciónde registros de embarazo que refleja la experiencia de más de dos décadas (15). 

• Categoría de riesgo en embarazo AU-TGA: B3

• Categoría de riesgo en embarazo US-FDA: C

1. van Rijckevorsel K, Boon PA. The 'number needed to treat' with Levetiracetam (LEV): comparison with the other new antiepileptic drugs (AEDs). Seizure. 2001;10(3):235-236. doi:10.1053/seiz.2001.0497
   Pubmed

2. Surges R, Volynski KE, Walker MC. Is levetiracetam different from other antiepileptic drugs? Levetiracetam and its cellular mechanism of action in epilepsy revisited [published correction appears in Ther Adv Neurol Disord. 2008 Sep;1(2):79]. Ther Adv Neurol Disord. 2008;1(1):13-24. doi:10.1177/1756285608094212
   Pubmed

3. Cook AM, Castle A, Green A, et al. Practice variations in the management of status epilepticus. Neurocrit Care. 2012;17(1):24-30. doi:10.1007/s12028-012-9711-3
   Pubmed

4. Kruer RM, Harris LH, Goodwin H, et al. Changing trends in the use of seizure prophylaxis after traumatic brain injury: a shift from phenytoin to levetiracetam. J Crit Care. 2013;28(5):883.e9-883.e8.83E13. doi:10.1016/j.jcrc.2012.11.020
   Pubmed

5. Glauser T, Shinnar S, Gloss D, et al. Evidence-Based Guideline: Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults: Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr. 2016;16(1):48-61. doi:10.5698/1535-7597-16.1.48
   American Epilepsy Society (Acceso Libre)

6. Nakamura K, Inokuchi R, Daidoji H, et al. Efficacy of levetiracetam versus fosphenytoin for the recurrence of seizures after status epilepticus. Medicine (Baltimore). 2017;96(25):e7206. doi:10.1097/MD.0000000000007206
   Pubmed Central (Acceso Libre)

7. United States Food and Drug Administration, FDA Drug Safety Communication: Children born to mothers who took Valproate products while pregnant may have impaired cognitive development, 2018. Accessed 17 January 2023.
   US-FDA (Acceso Libre)

8. ESSET - Kapur J, Elm J, Chamberlain JM, et al. Randomized Trial of Three Anticonvulsant Medications for Status Epilepticus. N Engl J Med. 2019;381(22):2103-2113. doi:10.1056/NEJMoa1905795
   NEJM (Acceso Libre)

9. ConSEPT - Dalziel SR, Borland ML, Furyk J, et al. Levetiracetam versus phenytoin for second-line treatment of convulsive status epilepticus in children (ConSEPT): an open-label, multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2019;393(10186):2135-2145. doi:10.1016/S0140-6736(19)30722-6
   Pubmed

10. EcLiPSE - Appleton RE, Rainford NE, Gamble C, et al. Levetiracetam as an alternative to phenytoin for second-line emergency treatment of children with convulsive status epilepticus: the EcLiPSE RCT. Health Technol Assess. 2020;24(58):1-96. doi:10.3310/hta24580
    Pubmed Central (Acceso Libre)

11. NIH-NLM (National Institutes of Health - National Library of Medicine). DailyMed. Label: Valproic acid solution. Updated in January 2021.
    DailyMed

12. NIH-NLM (National Institutes of Health - National Library of Medicine). DailyMed. Label: Phenytoin sodium injection. Updated in February 2021.
    DailyMed

13. Webb CA, Wanbon R, Otto ED. Levetiracetam for Status Epilepticus in Adults: A Systematic Review. Can J Hosp Pharm. 2022;75(1):46-53. doi:10.4212/cjhp.v75i1.3254
    Pubmed Central(Acceso Libre)

14. Trinka E, Leitinger M. Management of Status Epilepticus, Refractory Status Epilepticus, and Super-refractory Status Epilepticus. Continuum (Minneap Minn). 2022;28(2):559-602. doi:10.1212/CON.0000000000001103
    Pubmed

15. NIH-NLM (National Institutes of Health - National Library of Medicine). DailyMed. Label: Keppra - levetiracetam injection, solution, concentrate. Updated in September 2022.
    DailyMed