(28 Marzo 2023)

La emulsión lipídica intravenosa (ELIV) es un suplemento nutricional aprobado por la US-FDA para nutrición parenteral (22, 23), que tiene resultados promisorios para el tratamiento de la toxicidad por agentes lipofílicos, principalmente en toxicidad por anestésicos locales (LAST, de sus siglas en inglés):

• Ha tenido resultados favorables en estudios animales –la mayoría con bupivacaína– (2, 3, 4).

• Múltiples reportes de casos han mostrado resultados promisorios en la terapia de la toxicidad por anestésicos locales por lidocaína (7, 14, 16). Para el año 2016 se habían publicado 147 reportes de casos (11), y muchos otros han sido publicados hasta hoy, la mayoría con buenos resultados.

• En conjunto con el avance del soporte cardiovascular y neurocrítico, los toxicólogos y las guías de la AHA consideran la ELIV como una opción terapéutica válida para tratar la toxicidad por anestésicos locales, particularmente en casos severos (ej.. colapso cardiovascular, paro cardiorrespiratorio)(11, 17, 19).

• Los médicos de emergencias, toxicólogos y anestesiólogos recomiendan almacenar ELIV en los servicios de urgencia y próximos a las salas de reanimación y áreas donde se realizan bloqueos regionales (9, 10, 19).

Dosis adultos para Toxicidad Sistémica por Anestésicos Locales

Intralipid® 20%, 1,5 ml/kg en bolo IV en 1 minuto (aproximadamente 100 ml en adultos), seguido por una infusión de 0,25 ml/kg/min IV en los siguientes 30-60 minutos.

Dosis adultos para Toxicidad Sistémica por Anestésicos Locales (9, 11, 17, 18, 19)

• Intralipid® 20%, 1,5 ml/kg en bolo IV en 1 minuto (aproximadamente 100 ml en adultos), seguido por una infusión de 0,25 ml/kg/min IV en los siguientes 30-60 minutos.

  • Los bolos se pueden repetir una o dos veces en casos de colapso cardiovascular persistente.

  • Dosis máxima total de 10-12 ml/kg.

Dosis de adulto para toxicidad aguda por agentes diferentes a anestésicos locales

El uso de ELIV para sobredosis por otros agentes lipofílicos tales como bloqueadores de canales de calcio, antidepresivos tricíclicos, antagonistas beta adrenérgicos, etc. no han sido validados aún como un tratamiento estándar.

• Se debe consultar con un especialista en toxicología cuando se considere la terapia con ELIV.

• Etiquetadas por la US-FDA (22, 23)

• Proveer una fuente de calorías y ácidos grasos esenciales para los pacientes que requieren nutrición parenteral por largos períodos de tiempo (usualmente más de 5 días), también como fuente de ácidos grasos esenciales para prevenir la deficiencia de ácidos grasos esenciales.

• No etiquetadas  por la US-FDA (6, 10, 12, 19)

  • Tratamiento para la toxicidad sistémica por anestésicos locales (ej. sobredosis de bupivacaína, lidocaína).

  • Tratamiento para la toxicidad por agentes diferentes a anestésicos locales (bloqueadores de canales de calcio, antidepresivos tricíclicos, antagonista beta-adrenérgicos, compuestos organofosforados, amiodarona, cocaína, etc).

Toxicidad Sistémica por Anestésicos Locales

• Los anestésicos locales tienen un efecto bloqueador reversible de los canales de sodio voltaje-dependientes, y pueden causar  toxicidad sistémica  cuando se alcanzan niveles plasmáticos tóxicos. La mayoría son por la inyección intravascular accidental durante la administración por otras rutas.

• La incidencia de LAST varía desde 0 a 2 por cada 1000 bloqueos nerviosos pero pareciera estar disminuyendo como resultado de que existe mayor conciencia de su toxicidad y por mejoría en las técnicas de inyección (20).

• La severidad es usualmente dosis-dependiente, lo cual puede alertar al clínico para detener o reducir las tasas de velocidad de  infusión. Puede provocar toxicidad neurológica y cardiovascular:
  
  

  • Toxicidad neurológica:
    Inicialmente  se presenta con mareos, seguido por alteraciones visuales y auditivas tales como disminución de agudeza visual y tinnitus.

• Los signos objetivos de neurotoxicidad son habitualmente excitatorios e incluyen escalofríos, espasmos musculares, temblor facial y distal en extremidades.

• Finalmente la toxicidad de mayor severidad se manifiesta por crisis convulsivas generalizadas seguidas por un estado de depresión generalizada del SNC. La actividad convulsiva cesa y luego ocurre  depresión respiratoria (21).
  
  

• Toxicidad Cardiovascular:
  Los anestésicos locales tienen efectos  directos en el corazón y los vasos sanguíneos periféricos, así como efectos indirectos en la circulación al bloquear la actividad eferente simpática y parasimpática.

• • Se produce efecto inótropo negativo y arritmias al reducir la conducción por las fibras de Purkinje y los miocardiocitos al prolongarse el tiempo de recuperación (21).

  • Puede causar hipotensión, bradicardia y finalmente paro cardiorrespiratorio.

Aún no se ha establecido una dosis definitiva de ELIV para su uso en toxicología ( 5, 6, 13, 17, 18, 19).

• 2012- Guy L. Weinberg, una autoridad en la anestesiología, investigador de larga data sobre LAST y la emulsión lipídica, tambiéncreador del sitio web Lipid Rescue™ (5), propone un esquema de dosificación basado en datos limitados (9), esquema que se ha seguido usando hasta hoy y que muchos de los casos reportados han utilizado.

• 2015-Guías Clínicas de la AHA para Soporte Cardiovascular Avanzado del Adulto en circunstancias especiales recomienda intralipid como un antídoto para LAST (11). Es necesario mencionar que las guías 2020 de la AHA no revisan formalmente LAST, por lo tanto no se actualizaron las recomendaciones 2015 sobre este tema (20).

• 2016- Declaración del Colegio Americano de Toxicología Médica (American College of Medical Toxicology) sobre Guía para el uso de Emulsión Lipídica Intravenosa considera la emulsión lipídica como una opción terapéutica razonable para LAST (17, 18).

• 2019 - Goldfrank Emergencias Toxicológicas, 11a edición (19):  resumiendo toda la literatura previa, Sophie Gosselin y Theodore C. Bania, toxicólogos y autores del capítulo sobre emulsión lipídica, sugieren un esquema de dosificación en el cual EMDrugs basa sus recomendaciones. 

• En conclusión, los autores consideran la propuesta original de Weinberg como razonable de seguir, la cual ha sido aplicada en la mayoría de los reportes de casos.

Los mecanismos de acción del ELIV en toxicología no se han precisado aún. Existen tres mecanismos propuestos (19):

1. Modulación del metabolismo intracelular:
   Teóricamente, el exceso de ácidos grasos sobrepasa las enzimas bloqueadas o inhibidas por un efecto de masa, entregando energía a un corazón “deprivado” de energía, revirtiendo la toxicidad.

2. Inmersión lipídica, “esponja” o “mecanismo de conducto”:
   Se ha postulado que la emulsión lipídica “empapa” los xenobióticos liposolubles, removiéndolos del sitio de toxicidad.

3. Activación de “cables iónicos”:
   Modelos experimentales han hipotetizado que la ELIV activa canales de Ca2+ y Na+, así disminuyendo el bloqueo de los canales de Na+ producido por los anestésicos locales. 

• Intralipid®, Fresenius Kabi (22). Es la ELIV más utilizada en toxicología .

• Smoflipid®, Baxter (23)

• Liposyn®, Hospira

• Medialipid®, Braun

Las preocupaciones acerca de su seguridad* se discuten en profundidad en la información sobre el etiquetado sobre Intralipid® y  Smoflipid® (22, 23). 

*Los datos conocidos sobre seguridad han sido estudiados en ELIV como un suplemento nutricional, no para el manejo de la toxicidad aguda (6, 8). 

Advertencia de Caja Negra** (22):

• “Se han reportado muertes de niños de pretérmino después de la infusión de emulsión lipídica intravenosa”.

• “Las autopsias incluyeron acumulación de grasa intravascular a nivel pulmonar. El tratamiento de recién nacidos prematuros y con bajo peso al nacer con emulsión de grasa intravenosa debe basarse en una evaluación cuidadosa de riesgo-beneficio. Es perentorio seguir estrictamente la dosis diaria total recomendada; la velocidad de infusión por hora debe ser lo más lenta posible en cada caso y en ningún caso debe superar 1 g de grasa/kg en cuatro horas. Los recién nacidos prematuros y pequeños para la edad gestacional tienen una mala depuración de la emulsión de grasa intravenosa y niveles plasmáticos elevados de ácidos grasos libres después de la infusión de emulsión de grasa; por lo tanto, se debe considerar seriamente la administración de dosis menores que las máximas recomendadas en estos pacientes para disminuir la probabilidad de sobrecarga de grasa intravenosa. La capacidad del lactante para eliminar la grasa infundida de la circulación debe ser cuidadosamente monitoreada (como los niveles séricos de triglicéridos y/o ácidos grasos libres plasmáticos). La lipemia debe normalizar entre las infusiones diarias.”

• **La advertencia de recuadro negro no está incluida en la etiqueta de Smoflipid (23).

Contraindicaciones (22, 23)

• Alteraciones del metabolismo normal de las grasas, como hiperlipidemia, nefrosis lipoide o pancreatitis aguda si se acompaña de hiperlipidemia.

• Trigliceridemia >1000 mg/dL.

• Hipersensibilidad conocida a la proteína de huevo, soja, cacahuete o a cualquiera de los principios activos o excipientes de Intralipid 10%.

Comentarios

• Complicaciones potenciales: embolía grasa, pancreatitis, enfermedad tromboembólica, síndrome de sobrecarga grasa, obstrucción del circuito de la máquina de circulación extracorpórea, injuria renal aguda, desajuste de la ventilación/perfusión, distrés respiratorio agudo, reacciones alérgicas (19).

• Informes previos de complicaciones pulmonares después de la infusión de emulsión lipídica han involucrado grandes volúmenes de altas concentraciones para nutrición parenteral, particularmente en recién nacidos. 

• Afortunadamente, no se han informado eventos de este tipo en reanimaciones basadas en lípidos y no se han informado complicaciones clínicas graves después del uso de emulsión de lípidos para tratar la toxicidad inducida por fármacos. Es importante implementar sistemas clínicos, protocolos y guías enfocados en la seguridad del paciente para prevenir errores de medicamentos y daños iatrogénicos (9).

• Intralipid® 20% (22)
  Contiene 100% triglicéridos de cadena larga hechos de aceite de soja. Los ácidos grasos de cadena larga incluyen 53 % de ácido linoleico, 24 % de ácido oleico, 11 % de ácido palmítico, 8 % de ácido alfa-linolénico y 4 % de ácido esteárico.

• Smoflipid® 20% (23)
  Cada 100 ml de SMOFlipid contiene aproximadamente 6 g de aceite de soja, 6 g de MCT, 5 g de aceite de oliva, 3 g de aceite de pescado, 1,2 g de fosfolípidos de huevo, 2,5 g de glicerina, de 16,3 a 22,5 mg de todo-rac-alfa-tocoferol, 0,03 g de sodio oleato, agua para inyección e hidróxido de sodio para ajuste de pH (pH 6 a 9).

Clasificación de riesgo en embarazo

• Categoría de embarazo AU TGA: B3

• Categoría de embarazo de la FDA de EE. UU.: C

Comentarios

• Las consideraciones sobre el embarazo y la lactancia se analizan en la información del etiquetado (22, 23).

• No se sabe si ELIV puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas (19).

• Las emulsiones lipídicas de soya (Intralipid®) utilizadas para nutrición parenteral se han considerado seguras en el embarazo en comparación con otras (1).

• Un informe de caso del uso de una emulsión de lípidos para LAST en una mujer embarazada no mostró efectos adversos en el feto a término ni en el recién nacido (15).

1. Amato P, Quercia RA. A historical perspective and review of the safety of lipid emulsion in pregnancy. Nutr Clin Pract. 1991;6(5):189-192. doi:10.1177/0115426591006005189
   Pubmed

2. Weinberg G, Ripper R, Feinstein DL, Hoffman W. Lipid emulsion infusion rescues dogs from bupivacaine-induced cardiac toxicity. Reg Anesth Pain Med. 2003;28(3):198-202. doi:10.1053/rapm.2003.50041
   Pubmed

3. Weinberg GL, Ripper R, Murphy P, et al. Lipid infusion accelerates removal of bupivacaine and recovery from bupivacaine toxicity in the isolated rat heart. Reg Anesth Pain Med. 2006;31(4):296-303. doi:10.1016/j.rapm.2005.02.011
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4. Felice K, Schumann H. Intravenous lipid emulsion for local anesthetic toxicity: a review of the literature. J Med Toxicol. 2008 Sep;4(3):184-91. doi: 10.1007/BF03161199. PMID: 18821493; PMCID: PMC3550038.
   Pubmed Central (Acceso Abierto)

5. Weinberg GL. LipidRescue™ Resuscitation website. February 11, 2010. Accessed February 15, 2023.
   Sitio web LipidRescue™ 

6. Jamaty C, Bailey B, Larocque A, Notebaert E, Sanogo K, Chauny JM. Lipid emulsions in the treatment of acute poisoning: a systematic review of human and animal studies. Clin Toxicol (Phila). 2010;48(1):1-27. doi:10.3109/15563650903544124
   Pubmed

7. Dix SK, Rosner GF, Nayar M, et al. Intractable cardiac arrest due to lidocaine toxicity successfully resuscitated with lipid emulsion. Crit Care Med. 2011;39(4):872-874. doi:10.1097/CCM.0b013e318208eddf
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8. Waring WS. Intravenous lipid administration for drug-induced toxicity: a critical review of the existing data. Expert Rev Clin Pharmacol. 2012;5(4):437-444. doi:10.1586/ecp.12.27
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   Anesthesiology (Acceso Abierto)

10. Cao D, Heard K, Foran M, Koyfman A. Intravenous lipid emulsion in the emergency department: a systematic review of recent literature. J Emerg Med. 2015;48(3):387-397. doi:10.1016/j.jemermed.2014.10.009
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12. Levine M, Hoffman RS, Lavergne V, et al. Systematic review of the effect of intravenous lipid emulsion therapy for non-local anesthetics toxicity [published correction appears in Clin Toxicol (Phila). 2016 Mar;54(3):297]. Clin Toxicol (Phila). 2016;54(3):194-221. doi:10.3109/15563650.2015.1126286
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19. Nelson LS, Howland MA, Lewin NA. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 11th edition. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2019.
    McGraw-Hill

20. Panchal AR, Bartos JA, Cabañas JG, et al. Part 3: Adult Basic and Advanced Life Support: 2020 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation. 2020;142(16_suppl_2):S366-S468. doi:10.1161/CIR.0000000000000916
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21. Gropper MD. Miller’s Anesthesia. 9th edition. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020.
    Elsevier

22. NIH-NLM (National Institutes of Health - National Library of Medicine). DailyMed. Label: Intralipid - i.v. fat emulsion. Updated in July 2022. Accessed February 11, 2023.
    DailyMed - Intralipid

23. NIH-NLM (National Institutes of Health - National Library of Medicine). DailyMed. Label: Smoflipid - smoflipid injection, emulsion. Updated in May 2022. Accessed February 15, 2023.
    DailyMed - Smoflipid