(Versión resumida, actualización Agosto 2021)

Síndrome Coronario Agudo con elevación de ST (<12 horas)

Aprobado por FDA

Dosis, esquema acelerado:

• ≤67kg: 15mg 1-2 min + 0.75mg/kg 30 min

• >67kg (100 mg in 1.5 hr): 15 mg in 1-2 min + 50 mg in 30 min + 35 mg in 60 min.

Accidente Cerebrovascular Isquémico (<4.5 horas)

Aprobado por FDA para <3 horas (1996). Universalmente aceptado su uso para <4.5 horas.

Estudios: 2008 ECASS III Trial.

Dosis:

• <100kg 0.09mg/kg 1 min + 0.81mg/kg 60min

• >100kg 9mg 1min + 81mg 60min

Tromboembolismo Pulmonar

Aprobado por FDA sólo para alto riesgo

Dosis:

• Alto riesgo: 100mg in 2 hrs

• PCR: 50mg in 2 min + 50mg si no hay retorno a circulación espontánea en 15 min

_________________________________________________

Resumen Ejecutivo en Medicina de Urgencia

Activador de plasminógeno tisular fibrino-específico, ampliamente aceptado para revascularización de emergencia en infarto agudo al miocardio (IM), tromboembolismo pulmonar de alto riesgo (TEP), y accidente cerebrovascular isquémico agudo (ACVi)(1, 2, 3). En medicina de urgencia también es usado para TEP de riesgo intermedio-alto y paro cardiorespiratorio cuando existe alta sospecha de IM o TEP como causas, en ambos escenarios la decisión debe ser tomada con gran precaución y en casos muy seleccionados (2, 4, 10).

Siempre considerar seriamente las contraindicaciones y balancear el riesgo de hemorragia intracraneal u otro sangrado mayor versus el beneficio de la terapia. La fibrinolisis sistémica es una intervención que debiese ser decidida -o al menos aprobada- por un especialista (urgenciólogo, neurólogo, cardiólogo, intensivista, etc.).

Contraindicaciones a la fibrinolisis sistémica

No existe una lista de contraindicaciones definitiva y universalmente aceptada, y al parecer existe una tendencia a ser simplificada en los últimos años. Adviértase que las referencias difieren en algunos puntos.

Absolutas (1, 2, 3, 9)

• Hemorragia intracraneal previa o accidente cerebrovascular de origen desconocido en cualquier momento

• Accidente cerebrovascular isquémico en los 6 últimos meses

• Daño del sistema nervioso central o neoplasias o malformación arteriovenosa

• Trauma mayor/cirugía/lesión craneal importante y reciente (en el mes anterior)

• Hemorragia gastrointestinal en el último mes

• Trastorno hemorrágico conocido (excluida la menstruación)

• Disección aórtica

• Punciones no compresibles en las últimas 24 horas (ej. Biopsia hepática, punción lumbar)

• Hemorragia interna activa

Relativas (1, 2, 3, 9)

• Accidente isquémico transitorio en los últimos 6 meses

• Tratamiento anticoagulante oral

• Embarazo o primera semana postparto

• Hipertensión refractaria (PAS >180 o PAD >110mmHg)

• Enfermedad hepática avanzada

• Endocarditis infecciosa

• Úlcera péptica activa

• Reanimación prolongada o traumática

Dosis adulto

• Síndrome Coronario Agudo con elevación ST (<12 horas)

Aprobado por FDA en 1987.

Estudios relevantes: GUSTO trial, 1993 (5).

Dosis, esquema acelerado (6):

• ≤67kg: 15mg en bolo + 0.75mg/kg en primeros 30 min + 0.5mg/kg en siguientes 60min

• >67kg: 15 mg en bolo + 50 mg en primeros 30 min + 35 mg en siguientes 60 min

• Accidente cerebrovascular isquémico (<4.5hrs)

Aprobado por FDA para <3 horas después de inicio de síntomas en 1996 (15). Universalmente aceptado para uso dentro de 4.5hrs del inicio de síntomas (3, 7).
Estudios relevantes: NINDS trial, 1995 (8). ECASS III trial, 2008 (9).

Dosis (6):

• <100kg: 0.09mg/kg en bolo + 0.81mg/kg en 60 min

• >100kg: 9mg en bolo + 81mg en 60min

• Tromboembolismo pulmonar
  Aprobado por FDA en 2002 para TEP de alto riesgo, pero también para “TEP que obstruye flujo sanguíneo a un lóbulo o múltiples segmentos pulmonares”, lo cual es controversial cuando no causa deterioro hemodinámico. Su uso en TEP de riesgo intermedio-alto ha sido cuestionado, los estudios no han respaldado la fibrinolisis sistémica como una medida terapéutica estándar en esos casos; y si es considerada, la decisión debe tomarse siempre junto a un especialista. En este escenario los equipos de respuesta para el TEP (PERT, de sus siglas en inglés), son recomendados (2, 11, 12). Para el paro cardiorrespiratorio puede ser usado en casos seleccionados, con literatura disponible muy limitada (10).
  Guía clínica recomendada: European Society of Cardiology PE Guidelines, 2019 (2, disponibles en español a través de la Revista Española de Cardiología).

Dosis (6, 2, 10)

• TEP de alto riesgo: 100mg in 2 hrs

• TEP - Paro cardiorrespiratorio: 50mg en bolo + 50mg si no hay retorno a la circulación espontánea en 15 min

Dosis pediátrica

Literatura muy limitada. No aprobado por FDA. Sin dosis establecidas por fabricante (6).

• Accidente Cerebrovascular Isquémico Agudo (13)

  • 0.09mg/kg en bolo + 0.81mg/kg en 60min
    

• Tromboembolismo Pulmonar (14)

  • High Risk PE: 0.5 mg/kg/hour IV in 6 hours.

Referencias

1. Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28886621/

2. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31504429/

3. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association [published correction appears in Stroke. 2018 Mar;49(3):e138]. Stroke. 2018.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29367334/

4. Busse LW, Vourlekis JS. Submassive pulmonary embolism. Crit Care Clin. 2014.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24996605/

5. GUSTO investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8204123/

6. NIH-NLM (National Institutes of Health National Library of Medicine). DailyMed. Label: Activase - alteplase kit. Updated in October 2020. Visited in July 2021.
   https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c669f77c-fa48-478b-a14b-80b20a0139c2#S1.2

7. Powers WJ. Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2020.
   https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp1917030

8. NINDS - National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7477192/

9. ECASS III - Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18815396/

10. Lavonas EJ, Drennan IR, Gabrielli A, et al. Part 10: Special Circumstances of Resuscitation: 2015 American Heart Association Guidelines Update for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care [published correction appears in Circulation. Circulation. 2016.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30409433/

11. MOPETT - Sharifi M, Bay C, Skrocki L, Rahimi F, Mehdipour M; “MOPETT” Investigators. Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis (from the "MOPETT" Trial). Am J Cardiol. 2013.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23102885/

12. Kiser TH, Burnham EL, Clark B, et al. Half-Dose Versus Full-Dose Alteplase for Treatment of Pulmonary Embolism. Crit Care Med. 2018.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29979222/

13. Roach ES, Golomb MR, Adams R, et al. Management of stroke in infants and children: a scientific statement from a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young [published correction appears in Stroke. 2009 Jan 1;40(1):e8-10]. Stroke. 2008.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18635845/

14. Monagle P, Chan AKC, Goldenberg NA, et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines [published correction appears in Chest. 2014 Dec;146(6):1694. Dosage error in article text] [published correction appears in Chest. Chest. 2014.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315277/

15. US-FDA (United States Food and Drug Administration). Drug Approval Package: Alteplase. Company: Genentech. Application No.: 103172-Supplement 1055. Approval Date: 6/18/1996. Indication for Use: Management of acute ischemic stroke in adults, for improving neurological recovery, and reducing the incidence of disability. Visited in July 2021.
    https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/96/alteplase_toc.cfm

(Versión en extenso, actualización Julio 2021)

Resumen Ejecutivo en Medicina de Urgencia

Vasodilatador utilizado para prevenir necrosis tisular secundario a extravasación de catecolaminas (norepinefrina, epinefrina, dopamina, etc.). Disponible en EEUU, stock limitado en Canadá, no disponible en Chile.

• Dosis adultos: 5-10mg diluidos en 10-20ml de NaCl 0.9% subcutáneo, administrar inmediatamente después de extravasación (dentro de primeras 12 horas).

Mecanismo de acción y uso

Alfa bloqueador no selectivo (alfa-1 y alfa-2), potente y de corta duración. El bloqueo alfa-1 produce vasodilatación y disminución de resistencia vascular periférica, el bloqueo alfa-2 produce estimulación cardiaca secundario a liberación aumentada de norepinefrina de terminaciones simpáticas, con efectos inótropos y cronótropos positivos.

La fentolamina está indicada para prevenir necrosis tisular por extravasación de norepinefrina y otros agonistas alfa-1 (1, 3), con aprobación por la US-FDA desde 1998 (2). En estudios retrospectivos se ha asociado a buenos resultados (4, 5). También se indica para el diagnóstico de feocromocitoma y para prevenir y tratar crisis hipertensivas asociadas a feocromocitoma (1).

Dosis adulto

Infiltración en sitio de extravasación de vasopresores:

5 a 10mg en 10ml de NaCl 0.9%, subcutáneo en área de extravasación, usar dentro de 12 horas del evento. Hiperemia y calor local en el sitio de extravasación son signos de tratamiento efectivo.

Dosis pediátrica

Infiltración en sitio de extravasación de vasopresores:

• Lactantes, niños y adolescentes: infiltrar área con 1 a 5ml (en 5 dosis divididas) de solución 0.5-1mg/ml (preparada diluyendo 5 a 10mg en 10ml de NaCl 0.9%). Infiltrar dentro de 12 horas de la extravasación. No exceder 0.1-0.2mg/kg o 5mg en total.

• Neonatos: infiltrar área con 1ml de solución preparada diluyendo 2.5 a 5mg en 10ml de NaCl 0.9%. Dar en 5 dosis divididas alrededor del sitio de extravasación, dentro de 12 horas del evento. No exceder 0.1mg/kg o 2.5mg en total.

Ajustes renal, hepático y otros

No aplica.

Formulación y nombres comerciales:

• Phentolamine mesylate (US): 5mg, polvo liofilizado

• Rogitine^® (Canada): 10mg/1ml, ampollas

Contraindicaciones, efectos adversos, advertencias, interacciones farmacológicas mayores

Los efectos adversos están relacionados principalmente a la administración endovenosa de la fentolamina. La administración subcutánea para extravasación tiene la intención de producir efectos locales y no sistémicos. Los siguientes ítems están relacionados al uso endovenoso.

• Contraindicaciones: hipersensibilidad a la droga o componentes relacionados, enfermedad coronaria aguda o crónica.

• Efectos adversos: hipotensión, taquicardia, disrritmias.

• Advertencias: infarto al miocardio y espamos cerebrovasculares están asociados con episodios de hipotensión severa.

• Interacciones farmacológicas mayores: aumenta el efecto de otros alfa-bloqueadores (urapidil) y disminuye efecto de agonistas alfa. Precaución cuando se combina con otros antihipertensivos o vasodilatadores.

Embarazo y Lactancia

Considerar que uso subcutáneo está dirigido a causar efectos locales y no sistémicos.

Factor de Riesgo en Embarazo (FDA): C.

Lactancia: se desconoce si se excreta en leche materna.

Farmacología

Bloqueo alfa-adrenérgico de acción relativamente corta. También tiene efecto directo inótropo y cronótropo positivo, pero con menor relevancia. La farmacocinética es en gran parte desconocida.

Inicio de acción: 1-2 min IV, 15-20 min IM.

Vida media de eliminación: 19 min IV.

TIempo pico en plasma: desconocido.

Referencias

1. NIH-NLM (National Institutes of Health National Library of Medicine). DailyMed. Label: Phentolamine mesylate injection, powder, for solution. Updated in december 2018. Visited in July 2021.
   https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ed6c506c-5535-4b7c-ae1a-d63f09d796c9

2. FDA (United States Food and Drug Administration), CDER (Center for Drug Evaluation and Research), Application Number 40235, Phentolamine Mesylate for Injection USP 5mg/vial, Bedford Laboratories, march 1998. Visited in July 2021.
   https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/anda/98/40235ap.pdf

3. Lewis T, Merchan C, Altshuler D, Papadopoulos J. Safety of the Peripheral Administration of Vasopressor Agents. J Intensive Care Med 2019.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28073314/

4. Cardenas-Garcia J, Schaub KF, Belchikov YG, Narasimhan M, Koenig SJ, Mayo PH. Safety of peripheral intravenous administration of vasoactive medication. J Hosp Med 2015.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26014852/

5. Pancaro C, Shah N, Pasma W, et al. Risk of Major Complications After Perioperative Norepinephrine Infusion Through Peripheral Intravenous Lines in a Multicenter Study. Anesth Analg 2020.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32925324/

(Versión en extenso, actualización Junio 2021)

Resumen Ejecutivo en Medicina de Urgencia

Indicada para tratamiento y profilaxis del tétanos (en individuos sin esquema de vacunación antitetánica o que es desconocido, y que sufren herida contaminada o en riesgo de tétanos).

Dosis adultos:

• Tratamiento de Tétanos: 500 unidades IM, con parte de la dosis infiltrada cerca de la herida fuente. Puede utilizarse hasta 6000 unidades IM.

• Profilaxis de Tétanos: 250 unidades IM por una vez.

Mecanismo de acción y uso

La Inmunoglobulina Tetánica (IGT) consiste en anticuerpos extraídos de donantes humanos sanos para la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad del tétanos. Provee inmunidad pasiva contra el tétanos neutralizando las toxinas libres producidas por la bacteria Clostridium tetani (toxina tetánica o tetanospasmina). Aumenta la sobrevida y es considerado un tratamiento estándar hace más de 50 años.

Esquema actualizado de profilaxis de tétanos:

• Desconocida o <3 dosis previas

  • Herida contaminada, alto riesgo de tétanos*:

    • Dar toxoide de tétanos y diftera (Td)

    • Dar Imunoglobulina Tetánica (IGT)

  • Limpia, bajo riesgo de tétanos:

    • Dar toxoide de tétanos y difteria (Td), sin IGT

• 3 o más dosis previas

  • Contaminada, alto riesgo de tétanos*:

    • Dar Td sólo si >5 años desde último refuerzo de Td, sin IGT

  • Limpia, bajo riesgo de tétanos:

    • Dar Td sólo si >10 años desde último refuerzo con Td, sin IGT
      

*Herida con alto riesgo de tétanos: >6 horas, >1cm profundidad, alto riesgo de contaminación según mecanismo de la herida (proyectiles, aplastamiento, quemaduras, congelamiento, heridas relacionadas con la agricultura), presencia de tejido devitalizado, o contaminantes (tierra, saliva, etc).

Dosis adultos

• Profilaxis de Tétanos: 250 unidades IM*.

*Aprobado por FDA en 1957 (7).

• Tratamiento de Tétanos: La dosis recomendada actualmente es de 500 Unidades IM con parte de la dosis infiltrada alrededor de la herida fuente. (CDC 2020). La dosis clásica sugerida de 3000-6000 Unidades IM, con parte de la dosis infiltrada alrededor de la herida fuente, se desprende de datos limitados a estudios de 1960-1980 (3; Nation 1965). El rótulo actualizado al 2020 de HyperTET^® para casos activos de tétanos refiere que "la dosis debe ajustarse acorde a la severidad de la infección".

Dosis pediátrica

• Profilaxis de tétanos:

<7 años: 4 unidades/kg IM.

>7 años: 250 unidades IM.

• Tratamiento de Tétanos: datos muy limitados. Se recomienda 500 unidades IM (1; CDC 2020)

Ajuste renal, hepático, geriátrico y otros

No requiere ajustes.

Formulación:

• EEUU - HyperTET^®: 250 unidades/mL (1ml), inyectable, sólo administración intramuscular.

• Chile - Ingantet^®: 250 unidades/mL (1ml), inyectable, sólo administración intramuscular.

Contraindicaciones, Efectos Adversos, Advertencias, e Interacciones mayores:

• Contraindicaciones
  Tener precaución en individuos que han experimentado reacciones alérgicas a otros productos que contienen inmunoglobulinas.

• Efectos adversos
  Frecuencia no establecida:
  Aumento de temperatura corporal.
  Dolor, malestar en sitio de inyección.

<1%, postmarketing, y/o casos reportados
Shock anafiláctico, angioedema, síndrome nefrótico.

• Advertencias
  Al ser un producto derivado de plasma humano, potencialmente podría contener agentes infecciosos transmisibles. El tamizaje de donantes, también el testeo y/o inactivación o remoción de ciertos virus reduce el riesgo.

• Interacciones farmacológicas mayores
  Precaución sobre la administración de vacunas con agentes vivos: adenovirus tipo 4 y 7, BCG, sarampión, trivírica (sarampión-paperas-rubeola), sarampión-paperas-rubeola-varicela, varicela virus, rubeola, viruela. La inmunoglobulina tetánica podría disminuir su efecto. Separar todas por al menos 3 meses (4; NIH 2020).

Embarazo y lactancia

• Categoría de Riesgo en Embarazo (FDA): Categoría C

No se han realizado estudios reproductivos en animales ni en embarazos en humanos. La CDC recomienda que la IGT y Td son parte estándar del manejo de heridas para prevenir y tratar tétanos en las mujeres embarazadas.

• Lactancia: muy bajo riesgo, seguro, riesgo mínimo para la lactancia y el lactante. El traspaso de inmunoglobulina a la leche materna podría favorecer la inmunidad pasiva en el lactante.

Farmacología

• Vida media de eliminación: individuos con niveles normales de IgG: ~23 días

• Tiempo pico plasmático: IM: ~2 days

Referencias

1. CDC (Centers for Disease Control and Prevention), Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Tejpratap S.P. Tiwari, MD; Pedro L. Moro, MD, MPH; and Anna M. Acosta, MD. Chapter 21: Tetanus. Updated December 2020. Visited in June 2021.
   https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/tetanus.html#medical

2. Yen LMM, Thwaites CLU. Tetanus. Lancet. 2019 Apr 20;393(10181):1657-68. doi:10.1016/S0140-6736(18)33131-3.
   https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)33131-3/fulltext#articleInformation

3. Nation NS, Pierce NF, Adler SJ, Chinnock RF, Wehrle PF: Tetanus: the use of human hyperimmune globulin in treatment. Calif Med 1963; 98: pp. 305-307.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1575749/

4. NIH-NLM (National Institutes of Health - National Library of Medicine). DailyMed. Label: HyperTET^® Tetanus Immune Globuline - human injection, updated December 2020.
   https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=393fa198-7e07-4162-bd0a-9d873f1544a9&version=17

5. WHO/UNICEF. Breastfeeding and Maternal Medication Recommendations for Drugs in the Eleventh WHO Model List of Essential Drugs. Department of Child and Adolescent Health and Development (WHO/UNICEF) 2002.
   http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/62435/55732.pdf;jsessionid=6A78FBE9088BBFA2D9F8B66066747332?sequence=1

6. American College of Emergency Physicians, ED Vaccinations, Tetanus. Visited in August 2021.
   https://www.acep.org/patient-care/ed-vaccinations/tetanus/

7. US-FDA (United States Food and Drug Administration). Purple Book Database of Licenced Biological Products. Baytet, Hypertet. Visited in September 2021. https://purplebooksearch.fda.gov/results?query=Tetanus%20Immune%20Globulin%20(Human)&title=Baytet,%20Hypertet

(Versión en extenso, actualización Junio 2021)

Resumen Ejecutivo en Medicina de Urgencia

Utilizado para soporte hemodinámico frecuentemente como vasopresor de primera línea con la excepción de anafilaxia y cuidados post paro cardiorespiratorio. Se debe considerar su uso en combinación con inodilatadores en shock cardiogénico.

• Dosis adultos: 0.01-0.3 ug/kg/min IV. Generalmente se inicia a 0.05 ug/kg/min IV.

Mecanismo de acción y uso

La norepinefrina (NE) es una catecolamina simpaticomimética endógena (actúa como hormona y neurotransmisor). Tiene actividad adrenérgica alfa-1 y beta-1, causando vasocontricción arterial (alfa-1), aumento de frecuencia cardíaca (beta-1) y aumento de contractilidad (beta-1), de modo que incrementa la presión arterial sistémica y flujo sanguíneo coronario. Clínicamente los efectos alfa son mayores que los beta. En suma, tiene efecto inoconstrictor, y también moviliza el volumen venoso no estresado.

Los siguientes escenarios clínicos incluyen la NE para el soporte hemodinámico:

• Shock: principalmente shock distributivo (ej. Shock séptico y neurogénico).

  • Shock séptico: universalmente aceptado como vasopresor de primera línea (1,3,5), su administración precoz se relaciona con aumento de sobrevida (3), y es menos arritmogénico que la dopamina (4).

  • Shock cardiogénico: la NE es comúnmente utilizada en combinación con inodilatadores, (ej. Dubutamina + NE, milrinona + NE), principalmente para mitigar el efecto vasodilatador del efecto Beta-2 de esos medicamentos. La NE está asociada a mejor sobrevida a 28 días si se compara con dopamina en el shock cardiogénico (4).

  • Shock anafiláctico: la NE o vasopresina son frecuentemente usados en combinación con la infusión de epinefrina en hipotensión refractaria secundaria a anafilaxia (1).

• Cuidados post paro cardiorespiratorio: utilizado como vasopresor de segunda línea en combinación con infusión de epinefrina.

• Sedación profunda: comúnmente utilizado para aumentar resistencia vascular periférica atenuada por efectos simpaticolíticos y parasimpaticomiméticos de agentes sedantes y opioides.

Indicaciones

• Etiquetado por FDA

• Hipotensión severa refractaria a reposición de volumen.

*Probado por FDA en 1982 (6).

• No etiquetado por FDA
  Considerar que la única aprobación por FDA para NE es para una indicación genérica e inespecífica, podría incluir todas las siguientes condiciones, pero esto no está declarado formalmente por el fabricante ni las autoridades sanitarias (7).

• Shock séptico y otros shock de tipo distributivo.

• Shock cardiogénico.

• Cuidados post paro cardiorespiratorio.

Dosis adulto

0.01-3 ug/kg/min IV.

Dosis inicial en shock 0.05-0.1ug/kg/min IV.

Shock refractario en dosis 1-3 ug/kg/min generalmente se usa en combinación con otros fármacos vasoactivos o inótropos.

Preparación:

• Vía periférica: 4mg en 500ml NaCl 0.9% o D5%.

• Vía central: 8mg en 250ml NaCl 0.9% o D5%.

Dosis pediátrica

0.05-2ug/kg/min IV.

En shock refractario podrían requerirse dosis mayores. En general dosificación similar que en adultos.

Ajustes renales, hepáticos y otros

No se requieren ajustes.

Formulación y marcas comerciales

• Levophed^® (EEUU, Canadá, Australia, UK, Chile) 4mg/4ml, uso IV.

• Adine^® (Chile) 4mg/4ml, uso IV.

• Pridam^® (Latinoamérica) 4mg/4ml, uso IV.

• Arterenol^®, Tartrato^®, Norages^®, Noradrenaline^® (Europe), etc.

⚠ Contraindicaciones, Efectos Adversos, Advertencias e Interacciones farmacológicas mayores

• Contraindicaciones

Sin contraindicaciones.

• Efectos adversos

• Cardiovasculares: bradicardia refleja. Hipertensión y emergencias hipertensivas subsecuentes podrían ocurrir en especial en dosis supraóptimas.

• Complicaciones por extravasación: gangrena periférica puede ocurrir pero es raro, <1%. En caso de extravasación, la infiltración local con fentolamina está indicada.

La administración por acceso venoso central es la vía de elección, pero su uso por vía periférica es razonablemente seguro cuando se toman las medidas precautorias adecuadas (1, 2). Considerar uso de venas de calibre mayor, en especial vena antecubital, y con vías venosas de al menos 20G de calibre.

Tratamiento de emergencia para la extravasación (7)

• Para prevenir necrosis en el área de extravasación, se debe infiltrar el área isquémica lo antes posible, usando una jeringa con aguja fina subcutánea con 5 a 10mg de fentolamina mesilato en 10 a 15ml de NaCl al 0.9% en adultos.

• El bloqueo simpaticomimético con fentolamina produce hiperemia local inmediata si la zona es infiltrada dentro de 12 horas.
  

• Advertencias y consideraciones fisiopatológicas

• Hipovolemia: evaluar estado de volemia antes de iniciar tratamiento con norepinefrina; pacientes hipovolémicos pueden presentar vasoconstricción periférica y visceral severa, con disminución de perfusión renal, esplácnica o de extremiadades.

• Hipoxia/hipercarbia: individuos con hipoxia o hipercarbia severas tienen mayor riesgo de presentar arritmias ventriculares (taquicardia ventricular o fibrilación ventricular) al usarse norepinefrina

• Discontinuación brusca: es importante reducir gradualmente la velocidad de infusión antes de suspenderla, de otra forma se puede producir hipotensión severa. Se debe evaluar el volumen intravascular durante este proceso.
  

• Interacciones farmacológicas mayores
  El contenido mostrado a continuación incluye las interacciones más relevantes para el trabajo en el servicio de urgencia. Se debe chequear dirigidamente otras interacciones en específico de ser necesario.

• Podrían aumentar efecto simpaticomimético

• Simpaticomiméticos (vasopresina, adrenalina, ergotaminas, derivados de anfetaminas, cocaína, etc)

• Inhibidores de Monoamina Oxidasa

• Inhibidores de recaptación de serotonina / noradrenalina

• Antidepresivos tricíclicos

• Productos que contienen canabinoides

• Podrían aumentar efecto arritmogénico de la norepinefrina

• Gases anestésicos inhalados (isofluorano, sevofluorano, desfluorano, etc)

• Podrían disminuir efecto vasoconstrictor

  • Bloqueadores alfa-1

  • Clozapina

  • Espironolactona

Embarazo y lactancia

Categoría de riesgo en embarazo (FDA): no clasificada al ser una molécula endógena. Atraviesa la barrera fetoplacentaria y podría afectar el feto. Para el manejo del shock en general no existe una preferencia en drogas vasopresoras que se base en el embarazo y riesgo fetal.

Lactancia: no se puede descartar riesgo al lactante. Analizar riesgo/beneficio en mantener la lactancia durante cuidados críticos cuando también otras drogas están siendo administradas.

Farmacología

• Inicio de acción: muy rápida en actuar, en general en menos de un minuto de iniciada la infusión de norepinefrina.

• Tiempo a pico plasmático: estado de equilibrio en 5 minutos.

• Duración: 1-2 minutos.

• Tiempo vida media de eliminación: promedio 2.4 minutos.

• Unión a proteínas: 25% principalmente a albúmina.

• Metabolismo: vía catecol-o-metiltransferasa y monoamina oxidasa.

• Excreción: en orina como metabolitos inactivos, pequeñas cantidades como molécula intacta.

Referencias

1. Ellender TJ, Skinner JC. The use of vasopressors and inotropes in the emergency medical treatment of shock. Emerg Med Clin North Am 2008.
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2. Tian DH et al. Safety of Peripheral Administration of Vasopressor Medications: A Systematic Review. Emergency Medicine of Australasia 2019.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31698544/

3. Bai X, Yu W, Ji W. Early versus delayed administration of norepinephrine in patients with septic shock. Critical Care 2014.
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4194405/

4. De Backer D, et al. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. SOAP II Trial, The New England Journal of Medicine 2010.
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5. Stratton L, Berlin DA, Arbo JE. Vasopressors and Inotropes in Sepsis. Emerg Med Clin North Am 2017.
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6. FDA, Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, Product Details for NDA 007513, Levophed; Norepinephrine Bitartrate. Visited in June 2021.
   https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/results_product.cfm?Appl_Type=N&Appl_No=007513#18738

7. NIH-NLM (National Institues of Health National Library of Medicine). DailyMed. Label: Levophed - norepinephrine bitartrate injection, solution, concentrate. Updated in novembre 2020. Visited in June 2021.
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Resumen Ejecutivo en Medicina de Urgencia

La olanzapina es un antipsicótico de segunda generación (atípico) con un potente antagonismo por receptores de serotonina 5-HT2A, 5-HT2C, dopamina D1-4, histamina H1 y alfa-1 adrenérgicos. También tiene moderado antagonismo por receptores muscarínicos M1-5, y agonismo débil por receptores GABA-A, de benzodiacepinas y beta-adrenérgicos.

En el servicio de urgencia (SU), la olanzapina es frecuentemente indicada como el antipsicótico de elección para el manejo de agitación aguda asociada a trastornos psiquiátricos (aprobado por US-FDA y EMA para agitación en individuos esquizofrénicos y bipolares)(7, 9). La agitación psicomotora en el SU es una situación de alta complejidad que incluye una variedad de escenarios muy diversos con una amplia gama de opciones terapéuticas. Se han propuesto muchas guías clínicas que tienen diferencias importantes entre ellas; como médicos de urgencia es de gran importancia estar familiarizados con el arsenal terapéutico para la agitación, por ejemplo haloperidol, droperidol, benzodiacepinas, propofol, ketamina, etc.

• Dosis adultos para agitación psicomotora severa: 5 a 10mg IM, repetir cada 20 min según necesidad, con un máximo de 30mg/día para la administración intramuscular.

Existen diferencias significativas entre los antipsicóticos de primera y segunda generación, y existe una abundante cantidad de literatura que compara olanzapina con haloperidol y otras terapias para la agitación. Datos clínicamente relevantes se resumen a continuación:

Olanzapina vs haloperidol; efectos extrapiramidales: la olanzapina presentó menor riesgo de efectos a corto plazo como distonía y acatisia, con incidencia <1%; 10 veces menor que el haloperidol (1, 2).

Olanzapina vs haloperidol; sedación adecuada en 15 min: olanzapina tuvo mejores resultados que haloperidol (61% vs 42%) (6).

Olanzapina vs haloperidol; necesidad de medicación de rescate: olanzapina requirió menos medicación de rescate comparada con haloperidol (21% vs 33% en el encuentro clínico completo)(6).

Olanzapina vs haloperidol + benzodiacepina; sedación en 2 horas: ambas intervenciones mostraron resultados similares (3).

Olanzapina vs droperidol; tiempo para lograr sedación: sin diferencias significativas (16 min vs 17.5 min)(10).

Olanzapina vs droperidol; necesidad de medicación de rescate: olanzapina requirió mayor medicación de rescate (24% vs 17%)(10).

Olanzapina vs droperidol; efectos extrapiramidales: olanzapina tuvo significativamente menor riesgo (0.1% vs 6.1%)(10).

Por lo tanto, actualmente la olanzapina está recomendada como antipsicótico de primera línea para el paciente psiquiátrico agitado (2). En la población pediátrica la olanzapina es considerada segura y efectiva (8), pero aún no está aprobada para agitación por las agencias US-FDA ni EMA (7, 9).

⚠ Precauciones

• La olanzapina si se administra por vía oral/sublingual se puede combinar simultáneamente con benzodiazepina, pero no se recomienda esta combinación si se administra de forma parenteral por el riesgo de depresión respiratoria (2, 6, 7).

• En adultos mayores, el tiempo de vida media de la olanzapina es 1.5 veces más larga comparado con adultos jóvenes, por esto se sugiere una dosis inicial de 5mg IM para la agitación psicomotora (7).

• Se ha asociado un aumento de mortalidad con el uso de antipsicóticos (típicos y atípicos) para el tratamiento de la psicosis asociada a demencia (4, 7). El número necesario para dañar (NNH en inglés) es de de 26 para haloperidol y 40 para olanzapina (4).

• La olanzapina está asociada a mayor riesgo de hipotensión (4.5% en dosis 5-10mg IM)(1, 7), ortostatismo, y la potencial consecuencia de síncope (6). Usar con precaución cuando se presentan otros factores de depresión cardiocirculatoria.

• Evitar uso de olanzapina frente a intoxicaciones por anticolinérgicos, estimulantes, alcohol etílico, y también frente a abstinencia alcohólica.

Dosis adulto (2, 7)

Agitación psicomotora asociada a trastornos psiquiátricos:

• Agitación severa (agresivo/amenazante, no cooperador):
  IM: 5-10mg; repetir en 20 min en caso necesario, máx 30mg/día para vía intramuscular.
  Considerar 5mg IM como dosis inicial en adultos mayores (50% aumento tiempo vida media).

• Agitación leve o moderada (cooperador o disruptivo):
  Sublingual: 5-10mg, repetir cada 2 horas en caso necesario; máx 20mg/día para vía oral/sublingual.
  Considerar 5mg sublingual como dosis inicial en adultos mayores (50% aumento tiempo vida media).

Dosis pediátrica (5)

• Agitación severa (agresivo/amenazante, no cooperador):
  IM: 0.1mg/kg, máx 30mg/día.

Dosis habitual:

• Niños: 2.5mg IM, repetir cada 20-30 min en caso necesario

• Adolescentes: 5-10mg IM, repetir cada 20-30 min en caso necesario

• Agitación leve-moderada (cooperador/disruptivo):
  Sublingual: 0.1mg/kg, máx 20mg/día.

Dosis habitual:

• Niños: 2.5mg sublingual, repetir cada 30-45 min en caso necesario

• Adolescentes: 5-10mg sublingual, repetir cada 30-45 min en caso necesario

Referencias

1. Breier A, Meehan K, Birkett M, et al. A double-blind, placebo-controlled dose-response comparison of intramuscular olanzapine and haloperidol in the treatment of acute agitation in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2002.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11982448/

2. Wilson MP, Pepper D, Currier GW, Holloman GH Jr, Feifel D. The psychopharmacology of agitation: consensus statement of the american association for emergency psychiatry project Beta psychopharmacology workgroup. West J Emerg Med. 2012.
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3298219/

3. Huang CL, Hwang TJ, Chen YH, et al. Intramuscular olanzapine versus intramuscular haloperidol plus lorazepam for the treatment of acute schizophrenia with agitation: An open-label, randomized controlled trial. J Formos Med Assoc. 2015.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25791540/

4. Maust DT, Kim HM, Seyfried LS, et al. Antipsychotics, other psychotropics, and the risk of death in patients with dementia: number needed to harm. JAMA Psychiatry. 2015.
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4439579/

5. Chun TH, Mace SE, Katz ER; American Academy Of Pediatrics; Committee On Pediatric Emergency Medicine, And American College Of Emergency Physicians; Pediatric Emergency Medicine Committee. Evaluation and Management of Children and Adolescents With Acute Mental Health or Behavioral Problems. Part I: Common Clinical Challenges of Patients With Mental Health and/or Behavioral Emergencies. Pediatrics. 2016.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27550977/

6. Klein LR, Driver BE, Miner JR, et al. Intramuscular Midazolam, Olanzapine, Ziprasidone, or Haloperidol for Treating Acute Agitation in the Emergency Department. Ann Emerg Med. 2018.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29885904/

7. NIH-NLM (National Institutes of Health National Library of Medicine). DailyMed. Label: Zyprexa- olanzapine tablet, Zyprexa Zydis- olanzapine tablet, orally disintegrating, Zyprexa Intramuscular- olanzapine injection, powder, for solution. Updated in April 2020. Visited in September 2021.
   https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d5051fbc-846b-4946-82df-341fb1216341&audience=consumer

8. Cole JB, Klein LR, Strobel AM, Blanchard SR, Nahum R, Martel ML. The Use, Safety, and Efficacy of Olanzapine in a Level I Pediatric Trauma Center Emergency Department Over a 10-Year Period. Pediatr Emerg Care. 2020.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28697164/

9. EMA (European Medicines Agency), Zyprexa, olanzapine: EPAR (European Public Assessment Report) - Product Information. Date of issue of marketing authorisation valid throughout the European Union: 1996. Last updated March 2020. Visited in September 2021.
   https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zyprexa-epar-product-information_en.pdf

10. Cole JB, Stang JL, DeVries PA, Martel ML, Miner JR, Driver BE. A Prospective Study of Intramuscular Droperidol or Olanzapine for Acute Agitation in the Emergency Department: A Natural Experiment Owing to Drug Shortages. Ann Emerg Med. 2021.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33846015/

(Versión resumida, actualizada agosto 2021)

Infarto Agudo al Miocardio con elevación de ST (IAMCEST <12hrs)

Aprobado por la FDA año 2000. Indicada cuando se anticipa >120 minutos de tiempo desde el diagnóstico de IAMCEST a la reperfusión mediada por Intervención Coronaria Percutánea.

Dosis:

• <60 kg 30mg

• 60 - 69 kg 35mg

• 70 - 79 kg 40mg

• 80 - 89 kg 45mg

• ≥90 kg 50mg

Accidente Cerebrovascular Isquémico Agudo (ACVi <4.5hrs)

No aprobado por FDA.

Dosis:

• ACVi candidatos a trombectomía mecánica

  • 0.25mg/kg bolo (máx 25mg)

• ACVi no candidatos a trombectomía mecánica

  • 0.4mg/kg bolo

Tromboembolismo Pulmonar (TEP)

No aprobado por FDA. Preferir alteplasa para fibrinólisis en TEP; si no está disponible, considerar uso de tenecteplasa.

Dosis:

• <60 kg 30mg

• 60 - 69 kg 35mg

• 70 - 79 kg 40mg

• 80 - 89 kg 45mg

• ≥90 kg 50mg

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Resumen Ejecutivo en Medicina de Urgencia

Tenecteplasa (TNK) es una forma modificada de alteplasa (Activador de Plasminógeno Tisular). En comparación con alteplasa tiene afinidad aumentada por la fibrina, menor fibrinogenólisis (es más fibrino-específico), y tiene mayor resistencia al PAI-1, sigla en inglés para Inhibidor de Activador de Plasminógeno (1). Estas características aumentan su vida media permitiendo su administración en un único bolo, lo que es tremendamente útil en la medicina de urgencia.

Cuenta con aprobación de la FDA y EMA sólo para la reperfusión de emergencia en Infarto Agudo al Miocardio con elevación de ST (IAMCEST)(1,2). Comparado con alteplasa, TNK es más segura por el menor riesgo de sangrado mayor no intracraneano, menor riesgo de transfusión (13), y es más fácil de administrar. Estas ventajas llevaron a la TNK a ser el fibrinolítico de elección en IAMCEST (3).

En la última década TNK ha sido estudiada para tratar el Accidente Cerebrovascular Isquémico Agudo (ACVi) con resultados prometedores (5, 7, 8, 17). Aunque este medicamento todavía no ha sido universalmente aceptado para el tratamiento del ACVi, existen datos relevantes que favorecen su uso:

• Múltiples estudios randomizados controlados (ej. 7, 17) y revisiones sistemáticas con metaanálisis (ej 8) muestran no-inferioridad entre tenecteplasa y alteplasa en cuanto a recuperación funcional, y no se observan diferencias en tasa de sangrado intracraneano.

• Basado en estos estudios, entre otros; las últimas guías de la American Stroke Association recomiendan su uso como una alternativa a la alteplasa (3).

Por lo tanto, el uso de TNK para ACVi está aumentando sostenidamente entre los clínicos más allá de propósitos de investigación. Por ejemplo, en 2016 fue aprobada por las autoridades sanitarias de India para tratar el ACVi (9), convirtiéndose en el primer país en hacerlo oficialmente.

EMDrugs no fomenta el uso de TNK para el Tromboembolismo Pulmonar (TEP) porque no existen estudios sólidos que la comparen con alteplasa para TEP de alto riesgo (con compromiso hemodinámico). De manera interesante, cuando la TNK se compara con alteplasa para TEP, la TNK se asocia a mayor riesgo de sangrado mayor, pero en infarto agudo al miocardio los datos muestran un menor riesgo de sangrado mayor (10, 13). El riesgo de sangrado es claro que tiene relación en los grupos etáreos más longevos (significativamente mayor riesgo en >65 años)(11), y es probable que se asocie con el uso simultáneo de heparina (ej PEITHO trial protocol)(16).

Siempre se deben considerar seriamente las contraindicaciones de fibrinólisis y balancear el riesgo de hemorragia intracraneana y otros sangrados mayores, con el beneficio de la terapia. Esta intervención debiese ser decidida por un especialista, o al menos contar con su apoyo (ej urgenciólogo, neurólogo, cardiólogo, intensivista).

Contraindicaciones a la fibrinólisis sistémica

No existe una lista de contraindicaciones definitiva y universalmente aceptada, y pareciera haber una tendencia a su simplificación en los últimos años. Considerar que las referencias difieren en algunos puntos.

Contraindicaciones Absolutas (3, 4)

• Hemorragia intracraneal previa o accidente cerebrovascular de origen desconocido en cualquier momento

• Accidente cerebrovascular isquémico en los 6 últimos meses (excepto cuando fibrinólisis será usada para ACVi)

• Daño del sistema nervioso central o neoplasias o malformación arteriovenosa

• Trauma mayor/cirugía/lesión craneal importante y reciente (en el mes anterior)

• Hemorragia gastrointestinal en el último mes

• Trastorno hemorrágico conocido (excluida la menstruación)

• Disección aórtica

• Punciones no compresibles en las últimas 24 horas (ej. Biopsia hepática, punción lumbar)

• Hemorragia interna activa

Contraindicaciones Relativas (3, 4)

• Accidente isquémico transitorio en los últimos 6 meses

• Tratamiento anticoagulante oral

• Embarazo o primera semana postparto

• Hipertensión refractaria (PAS >180 o PAD >110mmHg)

• Enfermedad hepática avanzada

• Endocarditis infecciosa

• Úlcera péptica activa

• Reanimación prolongada o traumática

Dosis adulto

• Infarto Agudo al Miocardio con elevación de ST (IAMCEST <12 horas)

Aprobado por FDA en 2000. Aprobado por EMA en 2001. Indicado cuando se anticipa >120 minutos de tiempo desde el diagnóstico de IAMCEST a la reperfusión mediada por Intervención Coronaria Percutánea (3).

Estudios relevantes: ASSENT trial, 1999 (13).

Dosis:

• <60 kg 30mg

• 60 - 69 kg 35mg

• 70 - 79 kg 40mg

• 80 - 89 kg 45mg

• ≥90 kg 50mg

• Accidente Cerebrovascular Isquémico Agudo (ACVi <4.5 horas)

No aprobado por FDA. Guías recientes apoyan su uso como alternativa a la alteplasa (4). Se ha estudiado dosis de 0.1, 0.25 y 0.4mg/kg, posiblemente 0.25mg/kg es la dosis más segura e igualmente efectiva, pero más datos se requieren para confirmar esto (15).

Basado en las últimas recomendaciones de la AHA/ASA 2018/2019 para el tratamiento precoz del ACVi (4):

• ACVi candidatos a trombectomía mecánica (7):

• 0.25mg/kg bolo (máx 25mg)

• ACVi con déficit neurológico menor sin oclusión intracraneana de vaso grande (17):

• 0.4mg/kg bolo

• Tromboembolismo Pulmonar (TEP)

No aprobado por FDA. Preferir alteplasa. Si alteplasa no está disponible, considerar tenecteplasa en igual dosis utilizada para IAMCEST:

Dosis

• <60 kg 30mg

• 60 - 69 kg 35mg

• 70 - 79 kg 40mg

• 80 - 89 kg 45mg

• ≥90 kg 50mg

Dosis pediátrica

Seguridad y efectividad no están establecidas. Los datos sobre uso de tenecteplasa en población pediátrica derivan principalmente de reportes de casos limitados a reperfusión de catéter venoso central disfuncional (12).

Preferir alteplasa para terapia fibrinolítica.

Referencias

1. EMA (European Medicines Agency), Metalyse: EPAR (European Public Assessment Report) - Product Information. First published 2009, Last updated March 2021. Visited in August 2021.
   https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/metalyse-epar-product-information_en.pdf

2. US FDA (United States Food and Drug Administration) CDER (Center for Drug Evaluation and Research), Tenecteplase Product Approval Information - Licencing Action, Department of Health and Human Services, June 2, 2000.
   https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2000/tenegen060200L.htm

3. Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28886621/

4. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association [published correction appears in Stroke. 2018 Mar;49(3):e138]. Stroke. 2018.
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5. Powers WJ. Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2020.
   https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp1917030

6. Kheiri B, Osman M, Abdalla A, et al. Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischemic stroke: a pairwise and network meta-analysis of randomized clinical trials. J Thromb Thrombolysis. 2018.
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   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28780236/

8. Burgos AM, Saver JL. Evidence that Tenecteplase Is Noninferior to Alteplase for Acute Ischemic Stroke: Meta-Analysis of 5 Randomized Trials. Stroke. 2019.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31318627/

9. National Programme for Prevention and Control of Cancer, Diabetes, Cardiovascular Diseases & Stroke (NPCDCS) Guidelines for Prevention and Management of Stroke Directorate General of Health Services Ministry of Health and Family Welfare Government of India. 2019
   https://main.mohfw.gov.in/sites/default/files/Guidelines%20for%20Prevention%20and%20Managment%20of%20Stroke.pdf

10. Marti C, John G, Konstantinides S, et al. Systemic thrombolytic therapy for acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J. 2015.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24917641/

11. Chatterjee S, Chakraborty A, Weinberg I, et al. Thrombolysis for pulmonary embolism and risk of all-cause mortality, major bleeding, and intracranial hemorrhage: a meta-analysis. JAMA. 2014.
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12. Tebbi C, Costanzi J, Shulman R, et al. A phase III, open-label, single-arm study of tenecteplase for restoration of function in dysfunctional central venous catheters. J Vasc Interv Radiol. 2011.
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13. ASSENT-2 - Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT-2) Investigators, Van De Werf F, Adgey J, et al. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet. 1999.
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15. Zitek T, Ataya R, Brea I. Using Tenecteplase for Acute Ischemic Stroke: What Is the Hold Up?. West J Emerg Med. 2020.
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16. PEITHO - Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med. 2014.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24716681/

17. EXTEND-IA TNK Part 2 - Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, et al. Effect of Intravenous Tenecteplase Dose on Cerebral Reperfusion Before Thrombectomy in Patients With Large Vessel Occlusion Ischemic Stroke: The EXTEND-IA TNK Part 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020.
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• US FDA - Approved Drugs Orange Book 2021
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• EMA - European Medicines Agency - Covid-19 Updates 2021
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• ACEP - American College of Emergency Physicians - Clinical Policies
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• EUSEM - European Society for Emergency Medicine - Guidelines for the management of acute pain in emergency situations 2020
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• RCEM - The Royal College of Emergency Medicine - Clinical Guidance
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